18/06/2010

L'endpoint primario di efficacia di BLISS-76 era il tasso di risposta dei pazienti alla 52° settimana misurato dal SLE Responder Index (SRI), che definisce la risposta del paziente in base al miglioramento del punteggio SELENA SLEDAI di 4 punti o più, senza alcun peggioramento clinicamente significativo, e nessun peggioramento clinicamente significativo in Physician's Global Assessment.

1)  Settimana 52 (endpoint primario). Basato sull'intention-to-treat (ITT) analisi, belimumab 10 mg / kg raggiunto l'endpoint primario di superiorità rispetto al placebo alla settimana 52. Un miglioramento statisticamente significativo è stato dimostrato nel tasso di risposta dei pazienti in terapia con  belimumab 10 mg / kg più il trattamento standard, rispetto al placebo più terapia standard, misurata in base all’SRI alla settimana 52: 43,2% per 10 mg / kg belimumab, 40,6% per 1 mg / kg belimumab e 33,5% per placebo (p = 0,017 ep = 0,089 per 10 mg / kg e 1 mg / kg di belimumab, rispettivamente vs placebo).

 

2) Settimana 76 (endpoint secondario principale). Alla settimana 76, belimumab più terapia standard ha mostrato tassi di risposta superiore rispetto al placebo più terapia standard come misurato dalla SRI, ma questo endpoint secondario principale non ha raggiunto la significatività statistica: 38,5% per 10 mg / kg belimumab, 39,1% per 1 mg / kg belimumab e 32,4% per il placebo (p = 0.13 ep = 0.11 per 10 mg / kg e 1 mg / kg di belimumab, rispettivamente, vs placebo).

3) Post hoc analisi esplorative alle settimane 52 e 76 valutati con maggiore risposta SRI-riduzioni SELENA SLEDAI (-5, -6, o -7 o più punti) rispetto alla riduzione a 4 punti utilizzata per l'endpoint primario. Un maggiore effetto del trattamento è stato osservato, con miglioramenti significativi in risposta SRI di 10 mg / kg gruppo di trattamento, sia a settimana 52 e 76 settimana (p <0,05 vs placebo).

 

"Belimumab ha raggiunto l'endpoint primario in entrambi gli studi,  BLISS-76 e BLISS-52. La totalità dei dati della Fase 3 suggerisce che belimumab aggiunto alla terapia standard ha offerto un miglior beneficio clinico rispetto alla terapia standard da sola, ed è stato generalmente ben tollerato", ha detto Ronald F. Van Vollenhoven, MD, Professore Associato di Reumatologia, Karolinska Institute e Direttore dell'Unità di Sperimentazione clinica Karolinska University Hospital di Stoccolma. "Gli innovativi modelli clinici di questi studi possono inoltre incoraggiare lo sviluppo futuro di farmaci contro il lupus".

"I dati del BLISS-76 di fase 3 BLISS ampliano i risultati degli studi precedenti e rafforzano la nostra convinzione che belimumab, una volta approvato, potrebbe  rappresentare una significativa opzione terapeutica per i pazienti con lupus sistemico", ha detto David C. Stump, MD, Vice presidente esecutivo, ricerca e sviluppo, HGS. "In entrambi gli studi, nei pazienti randomizzati, belimumab al dosaggio di 10 mg / kg ha raggiunto l'endpoint primario. L'efficacia del trattamento con belimumab in aggiunta alla terapia standard rispetto a quest'ultima con placebo è stata superiore in entrambi gli studi, con tassi globali di eventi avversi per il braccio belimumab paragonabili a quanto riscontrato nei pazienti trattati con placebo".

Carlo Russo, MD, senior vicepresidente Biopharm sviluppo di GSK, ha aggiunto: "Belimumab è il primo farmaco studiato specificatamente per il lupus, che ha raggiunto questa fase avanzata di sviluppo clinico con risultati positivi. I risultati di BLISS-76 presentati al EULAR, insieme con i risultati di BLISS-52, rafforzano la nostra convinzione che belimumab potrebbe svolgere un ruolo importante per i pazienti che sono costretti a convivere con questa patologia".

Belimumab è il capostipite di una nuova classe di farmaci chiamati inibitori BLyS-specifici. E 'stato sviluppato da HGS e GSK nell'ambito di un co-sviluppo e di accordo di commercializzazione sanciti nel 2006. GSK ha presentato un Marketing Authorization Application all'Ema il 4 giugno 2010 per ottenere l'autorizzazione alla commercializzazione di  belimumab in Europa per il trattamento di pazienti con autoanticorpi positivi al  LES. Il 10 giugno 2010, HGS ha annunciato la presentazione di un'analoga  Biologics License Application (BLA) alla US Food and Drug Administration per avere  l'autorizzazione a belimumab nel mercato negli Stati Uniti. Nessun nuovo farmaco per questa patologia è stato approvato dalle autorità regolatorie da oltre 50 anni.

Lo studio a 5 anni

 

Sabato verranno presentati sempre all'Eular da W. Winn Chatham, MD, Professore di Medicina, Divisione di Immunologia Clinica e Reumatologia, Università dell'Alabama i risultati di 5 anni di studi su belimumab . "Le prove di durata dell'effetto clinico di belimumab  nel corso di cinque anni, insieme al  profilo di sicurezza favorevole osservato nello studio, suggerisce che belimumab potrebbe avere un potenziale per l'uso cronico nel trattamento dei pazienti con LES (con anticorpi specifici)",  afferma il dottor Chatham.

I risultati hanno mostrato che il trattamento con belimumab risulta associato ad un costante e duraturo miglioramento della malattia in più misure cliniche, sono diminuiti la frequenza delle riacutizzazioni della malattia, e durature riduzioni dei livelli di autoanticorpi nei pazienti con LES. Tutti i pazienti rimasti in studio dopo la settimana 52 hanno ricevuto belimumab. I dati dalla settimana 52 alla settimana 256 in pazienti con LES trattati con belimumab dall’inizio della fase 2 mostrano le seguenti tendenze:

 

• Un aumento dal 46% al 59% del tasso di risposta SRI selezionato come endpoint primario di efficacia della fase 3 studi (post hoc; intention-to-treat).

 

• Una diminuzione dal 62% al 22% nella frequenza totale delle riacutizzazioni della malattia LES, come misurato dal SELENA SLEDAI Flare Index.

 

• Una diminuzione dal 23% al 11% nella frequenza di pazienti di un nuovo BILAG (che indicherebbe una riacutizzazione grave di attività della malattia) o più di una nuova "riaccensione" BILAG B (che indica una riacutizzazione moderata dell'attività della malattia).

• Un aumento dal 33% al 41% dalle 52-76 settimane in un miglioramento percentuale medio del punteggio PGA, che è risultato sostenuto nel tempo dalla settimana 76 fino ai cinque anni di trattamento.

 

 

Belimumab

 

Belimumab è un anticorpo monoclonale sperimentale studiato per riconoscere ed inibire specificamente l'attività biologica di BlyS (Stimolatore dei linfociti B). BlyS è una proteina naturale scoperta da HGS, necessaria per la trasformazione dei B-linfociti in plasmacellule B mature. Le plasmacellule B producono gli anticorpi, prima linea di difesa dell'organismo nei confronti delle infezioni. Nel LES e in altre malattie autoimmuni valori elevati di BlyS possono favorire la produzione di autoanticorpi, che attaccano e distruggono I tessuti dell'organismo stesso. La presenza di autoanticorpi appare correlata con una maggior severità del quadro patologico. Studi preclinici e clinici suggeriscono che belimumab può ridurre I livelli di autoanticorpi nel LES. Inoltre I risultati degli studi clinici di Fase 3 BLISS-52 e BLISS-76 suggeriscono che belimumab possa ridurre l'attività patologica del LES.

 

 

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

 

Il LES è una malattia cronica autoimmune. Colpisce circa cinque milioni di persone nel mondo e si può manifestare con forme di gravità diversa. Si può presentare ad ogni età ma più comunemente la diagnosi viene effettuata tra i 15 e i 45 anni. In quasi il 90 per cento dei casi colpisce le donne: in particolare le donne afro-americane hanno un rischio maggiore di circa tre volte di sviluppare la malattia.

I sintomi comprendono spossatezza intensa, gonfiore e dolore alle articolazione, febbre immotivata, rash cutanei, problemi renali, infiammazione a carico di cuore e polmoni, anomalie a carico del sistema nervoso centrale, infiammazione dei vasi sanguigni e disordini del sangue. Da oltre 50 anni non vengono autorizzate dalle autorità regolatorie nuove cure per la malattia.

In genere l'esordio della patologia rappresenta il momento più critico della storia della malattia, ma non mancano possibili riacutizzazioni anche durante il decorso. In molti casi si rende indispensabile il ricovero ospedaliero del paziente per la necessità di una equipe multispecialistica. Infatti il possibile coinvolgimento di organi vitali, come il rene, il sistema nervoso centrale, il midollo osseo con grave riduzione di globuli bianchi, rossi e piastrine rappresentano emergenze mediche che è possibile affrontare solo con terapie gestibili in ospedale. In genere la terapia cortisonica e anti-reumatica sono in grado di determinare remissione clinica, ma i farmaci vanno assunti per un tempo indeterminato. Un problema particolare delle malate di LES, tipicamente giovani, è rappresentato dalla gravidanza. Gli autoanticorpi, soprattutto anti-fosfolipidi, possono determinare, oltre a fatti trombotici, aborti ripetuti.