GSK, Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele annunciano la richiesta di autorizzazione regolatoria alla Agenzia Europea del Farmaco per la terapia genica per il trattamento della malattia rara ADA-SCID

GSK, Fondazione Telethon (Telethon) e Ospedale San Raffaele (OSR) annunciano oggi la richiesta di autorizzazione all'Ema (European Medicines Agency) per l'approvazione della terapia genica (GSK2696273), per il trattamento dei pazienti con una malattia rara, la sindrome di immunodeficienza combinata grave da deficit di adenosin-deaminasi (ADA-SCID), per i malati che non hanno la possibilità di accedere al trapianto di midollo da donatore familiare compatibile per il sistema HLA (human leukocyte antigen).

L'ADA-SCID è una patologia rarissima nella quale i pazienti non possono produrre linfociti (un particolare tipo di globuli bianchi) e quindi hanno un sistema immunitario estremamente deficitario. Mediamente in Europa ogni anno nascono 14 bambini con questa patologia. Un gene difettoso ereditato da entrambi i genitori blocca la produzione di una proteina fondamentale, l'adenosin-deaminasi (ADA), che risulta particolarmente importante per la formazione dei linfociti e il corretto funzionamento del sistema immunitario. I bambini nati con ADA-SCID hanno quindi una capacità insufficiente di rispondere alle infezioni comuni, che porta a malattie gravi e li pone a rischio della stessa vita. Questi bambini raramente sopravvivono più di 1-2 anni se non si riesce a ristabilire la funzione immunitaria.

I pazienti con ADA-SCID inizialmente devono assumere trattamenti antibiotici ed antimicotici per proteggersi da infezioni gravi, ma nella maggior parte dei casi hanno bisogno del trapianto di midollo da un donatore compatibile. Tuttavia l'efficacia di questi trapianti dipende fortemente dal livello di compatibilità tra donatore e ricevente. Se non è disponibile un donatore adeguato, la terapia genica, qualora fosse approvata, potrebbe offrire un'ulteriore opzione terapeutica.

Il trattamento con la terapia genica sperimentale inizia con il prelievo del midollo osseo del paziente. Le cellule ematopoietiche progenitrici e staminali vengono poi separate dal midollo e durante un periodo di qualche giorno viene utilizzato un virus modificato, o vettore, per inserire una o più copie funzionanti del gene ADA in una significativa popolazione di cellule. Dopo che le cellule staminali con il gene corretto vengono reintrodotte nel paziente, e hanno attecchito con successo, queste producono la proteina ADA, consentendo al paziente di tornare ad avere la capacità di produrre linfociti e quindi di combattere le infezioni. L'impiego delle stesse cellule del paziente, elimina qualsiasi rischio di immuno-incompatibilità, che invece rappresenta una complicanza frequente e a rischio di vita del trapianto di midollo osseo..

GSK2696273 è una terapia genica sperimentale ancora non approvata per l'impiego in nessuna parte del mondo.

La richiesta all'EMA si basa sui risultati ottenuti in 18 bambini trattati con questa terapia genica sperimentale, dodici dei quali sono stati arruolati in uno studio pilota condotto all'Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (TIGET). Il primo paziente è stato trattato più di 13 anni fa e tutti i pazienti sono ancora vivi oggi. Tre pazienti dei 18 trattati hanno avuto bisogno di una terapia sostitutiva enzimatica a lungo termine (>3 mesi) o di trapianto di midollo osseo a seguire. Ad oggi non sono stati osservati eventi significativi a livello di tollerabilità relativi alla terapia genica o insorgenza di leucemie. E' in programma la pubblicazione dei dati a sostegno della richiesta regolatoria su una rivista peer-reviewed.

La richiesta di autorizzazione nasce da una alleanza strategica formata nel 2010 tra GSK, OSR e Telethon. Il partenariato nasce sulla scorta di oltre 15 anni di studi condotti al TIGET - uno dei pionieri che hanno portato con successo la terapia genica ex vivo dagli studi preclinici al trattamento dei pazienti. Da quando è iniziato l'accordo per il programma di sviluppo di terapia genica nel 2010, GSK - insieme all'azienda biotecnologica Molmed S.p.A. - ha ottimizzato, caratterizzato e validato sia il vettore che i metodi di preparazione cellulare. GSK ha anche condotto le attività regolatorie, con il supporto dei ricercatori del TIGET, per mettere a punto una richiesta di autorizzazione secondo gli standard europei per Prodotti Medicinali di Terapia Avanzata. Se approvata, la terapia genica verrà resa disponibile inizialmente all'OSR di Milano, Italia, mentre GSK sarà il detentore dell'autorizzazione alla commercializzazione.

Il programma ADA-SCID è il principale nell'ambito della collaborazione tra GSK, OSR e Telethon. In base ai termini dell'accordo, GSK ha un'opzione esclusiva per sviluppare sei ulteriori applicazioni della terapia con cellule staminali ex vivo, che impiega la tecnologia del trasferimento genico messa a punto dagli scienziati del TIGET. GSK ha già esercitato tale opzione per lo sviluppo di due ulteriori programmi nell'ambito delle malattia rare - la leucodistrofia metacromatica e la sindrome di Wiskott-Aldrich - attualmente nella fase di sperimentazione clinica.

Commenti dei collaboratori al progetto:

Patrick Vallance, Presidente di R&D in GSK, afferma: "Sono molto lieto che siamo oggi in grado di presentare la richiesta di registrazione di questa terapia genica per l'ADA-SCID - una malattia rara devastante che limita ed accorcia drasticamente le vite dei pazienti. Lo sviluppo di questa terapia non sarebbe stato possibile senza l'immenso sostegno delle famiglie dei pazienti affetti da ADA-SCID e il lavoro pionieristico di tanti ricercatori che hanno operato in questa che è stata un'area di avanguardia per la medicina per decenni. Abbiamo il privilegio di portare avanti questo processo di autorizzazione. Crediamo che questo segni una tappa significativa dimostrando il potenziale della terapia genica come un'mportante, ulteriore modalità di affrontare le cause alla base di gravi patologie".

Francesca Pasinelli, General Manager della Fondazione Telethon, dice: "L'alleanza con GSK è fondamentale nella nostra strategia di mettere assieme tutti gli attori rilevanti per produrre trattamenti sostenibili per le malattie genetiche rare. Ora ci stiamo spostando dai risultati straordinari della terapia genica sviluppata al TIGET a cure che, se approvate, saranno disponibili per i pazienti che ne hanno bisogno. Si tratta di un importante passo verso la realizzazione di questa visione e della nostra promessa ai donatori che sostengono il nostro lavoro".

Nicola Bedin, Amministratore Delegato dell'Ospedale di Ricerca San Raffaele, afferma: "Siamo veramente soddisfatti di questo straordinario risultato ottenuto grazie all'efficace e innovativa cooperazione di tre enti di primissimo piano. L' IRCCS Ospedale San Raffaele è stato pioniere nell'investire sulla ricerca nella terapia genica e siamo orgogliosi dei risultati scientifici che abbiamo ottenuto. Ancora una volta l'unione della ricerca di base con la ricerca clinica e la pratica medica, che rappresenta una caratteristica peculiare del modello organizzativo del San Raffaele, ha dimostrato di avere successo. Speriamo che questa terapia genica sia approvata e resa disponibile il prima possibile così che le persone possano trarne beneficio".

Alessandro Aiuti, Coordinatore della ricerca clinica al TIGET, afferma: "Questo è un momento cruciale per i clinici, i ricercatori e tutto lo staff che al TIGET ha lavorato fianco a fianco con GSK per arrivare all'approvazione di questa terapia genica. Negli anni scorsi abbiamo osservato come una singola infusione di cellule staminali geneticamente modificate abbia cambiato la vita di questi bambini e delle loro famiglie. Se la terapia genica per l'ADA-SCID verrà autorizzata, siamo pronti ad offrirla presso il nostro centro a tutti i pazienti che ne hanno bisogno in Europa e negli altri Paesi".

Approfondimenti

Cos'è l'ADA-SCID

L'ADA-SCID è una forma di immunodeficienza combinata grave autosomica recessiva, su base genetica che si manifesta quando i bambini colpiti ereditano due geni mutati da entrambi i genitori. Viene normalmente diagnosticata entro sei mesi di vita a causa delle infezioni ricorrenti e per i difetti di crescita.

Il trapianto di midollo osseo da donatore compatibile familiare è attualmente la miglior opzione terapeutica. Purtroppo la maggior parte dei pazienti (approssimativamente il 70-80 per cento) non ha accesso a donatori compatibili familiari e quindi può ricevere il trapianto da donatori non consanguinei. I tassi di sopravvivenza della malattia in caso di trapianto da donatori non consanguinei è <70 per cento ed è in questo gruppo di pazienti che si potrà utilizzare la terapia genica proposta. Sono in crescita i programmi di screening neonatale visto che la diagnosi e i trattamenti precoci portano ad un significativo miglioramento della prognosi nei pazienti.

La terapia genica (GSK2696273)

La sostituzione delle cellule staminali è una realtà da oltre 40 anni grazie al trapianto di cellule ematopoietiche da donatore (trapianto di midollo). Tuttavia i trapianti si basano sulle cellule staminali prese da un donatore immunologicamente compatibile o da un familiare. Quando non c'è una compatibilità immunologica perfetta (evidenziata dal sistema HLA), l'incompatibilità può causare il rigetto e la reazione "ospite verso trapianto", effetti comuni indesiderati potenzialmente mortali che necessitano di trattamenti immunosoppressivi potenti che comportano un incremento del rischio di infezioni opportunistiche.

GSK2696273 è una terapia autologa con cellule staminali ex vivo. Il trattamento con questa terapia prevede che il donatore e il ricevente siano la stessa persona (autologo). Le cellule staminali ematopoietiche del pazienze (tipicamente un bambino) vengono coltivate a partire dal midollo osseo in ospedale e poi trattate in un centro adeguato dove viene controllato con estrema cura il processo di produzione. Nell'ambito di questo processo ("ex vivo") un retrovirus (derivante dal Moloney Murine Leukaemia Virus MoMLV) viene utilizzato per entrare all'interno della cellule staminali e per inserire il gene corretto. Questo passaggio viene definito "trasduzione". A questo punto le cellule con il gene corretto vengono reintrodotte nel paziente con un'infusione endovenosa. La procedura richiede una settimana circa. Al fine di favorire l'attecchimento delle cellule con il gene modificato nel midollo osseo del paziente, i pazienti vengono pretrattati con un chemioterapico a basso dosaggio (busulfano). Il recupero dopo il trattamento con busulfano può richiedere 2 mesi, durante questo periodo il paziente rimane in ospedale.

I risultati clinici

In tutto sono stati trattati 18 bambini (età media 1,7 anni) con la terapia genica nell'ambito di due studi pilota (3 casi), uno studio clinico di fase I/II (12 casi) e un programma di "terapia compassionevole" ad hoc (3 casi).

I risultati dello studio su 12 bambini dimostra l'efficacia di GSK2696273. Il tasso di sopravvivenza è stato del 100 per cento in tutti i pazienti dopo un monitoraggio medio di 7 anni. Il follow up più lungo è del primo paziente trattato con 11,5 anni. La sopravvivenza libera da trattamenti in questa popolazione (definita come sopravvivenza senza bisogno di una reintroduzione della terapia di sostituzione enzimatica (>3 mesi) o trapianto di midollo è stata del 92 per cento.

I risultati di un'analisi integrata di tutti i 18 bambini sostengono il profilo di sicurezza di GSK2696273. Come atteso per questa patologia, peraltro, tutti i bambini hanno mostrato eventi avversi di carattere infettivo. I tre più frequenti sono stati infezioni del tratto respiratorio superiore, gastroenteriti e riniti. Anemia e neutropenia sono state riportate con la massima incidenza a breve distanza di tempo dalla terapia genica e possono essere considerate correlate all'azione della chemioterapia con busulfano. Nel corso del follow-up sono stati osservati eventi potenzialmente correlati con la ricostituzione immunitaria (autoimmunità ed atopia). Non sono inoltre stati riportati eventi significativi in termini di tollerabilità correlati a GSK2696273 o eventi leucemici.

I risultati preliminari sono stati presentati da MP Cicalese e colleghi alla European Society for Immunodeficiencies (ESID) al meeting di novembre 2014.

GSK - è una delle principali aziende farmaceutiche mondiali, basata sulla ricerca, impegnata a migliorare la qualità della vita umana, per consentire alle persone di essere più attive, di stare meglio, di vivere più a lungo. Per ulteriori informazioni visita il sito www.gsk.com

Fondazione Telethon - è una delle principali charity che si occupa di ricerca biomedica in Italia. La sua missione è il progresso della ricerca biomedica per la cura di malattie genetiche rare. Per ulteriori informazioni visita il sito www.telethon.it/en/about-us

Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (TIGET) - è nato nel 1995 come joint-venture tra l'Istituto Scientifico San Raffaele e la Fondazione Telethon per la ricerca e la cura delle malattie genetiche. Obiettivo dell'Istituto è rappresentare un centro di eccellenza in tutti gli stadi della ricerca di base e clinica in terapia genica e cellulare, Per ulteriori informazioni visita il sito http://www.tiget.it/ IRCCS Ospedale San Raffaele - Dal 2012 l'IRCCS Ospedale San Raffaele è parte del Gruppo San Donato, che con 18 ospedali, 5000 posti letto, 4000 medici e 4 milioni di pazienti ogni anno, rappresenta il principale gruppo ospedaliero in Italia. Un provider privato di un servizio pubblico essenziale. Per ulteriori informazioni visita il sito www.grupposandonato.it

La notizia originale, in lingua inglese, è disponibile su www.gsk.com

 

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